Ингибиторы АПФ (иАПФ) – список препаратов, механизм действия

Фармакологическое действие

Кроме основного гипотензивного эффекта, ингибиторы АПФ обладают дополнительными полезными свойствами, которые используют при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений. Условно их можно разделить на несколько групп.

Механизм действия ингибиторов АПФ обусловлен главным эффектом, вызываемым этими препаратами (подразумеваемым в их названии), а именно — способностью тормозить активность ключевого фермента ренин-ангиотензиновой системы АПФ. Угнетение активности АПФ приводит к ряду последствий, которые и обеспечивают гипотензивное действие этих препаратов:

• торможению вазоконстрикторных и натрийзадерживающих эффектов ангиотензина II за счет уменьшения его образования из ангиотензина I;
• торможению инактивации брадикинина и способствованию проявлению его положительных сосудорасширяющих и натрийуретических свойств;
• увеличению синтеза мощных сосудорасширяющих факторов: оксида азота (II) и простациклина;
• увеличению синтеза ангиотензина, обладающего вазодилатирующей и натрийуретической активностью;
• угнетению образования ангиотензина III, катехоламинов, вазопрессина, альдостерона и эндотелина-1.

История открытия

В 1967 году было установлено, что ангиотензин I превращается в ангиотензин II при прохождении через малый круг кровообращения, а еще через год удалось показать, что брадикинин также почти полностью исчезает при первом же прохождении через малый круг. K.K. Ng и J. Vane предположили, что карбоксипептидаза, инактивирующая брадикинин, и фермент превращающий ангиотензин I в ангиотензин II в легких — АПФ, идентичны.

Предположение стало доказанным фактом, когда 1968 году было показано, что дипептидил-карбоксипептидаза, превращающая А-I в А-II, способна инактивировать брадикинин. Тут в дело вступает яд бразильской змеи, вызывающий жесткий спазм кишки. Ferreira доказал, что змеиный яд усиливает действие брадикинина, разрушая фермент, ингибирующий брадикинин.

Следующий шаг сделал Bakhl в 1968 году — он удостоверил, что змеиный яд способен разрушать — АПФ. Эти сведения вызвали интерес двух исследователей D. Caushman и  M. Ondetti, проведя многочисленные испытания они выделили из змеиного яда очищенное вещество, ингибирующее АПФ, — пептид состоящий из девяти аминокислотных радикалов.

Ингибиторы АПФ: классификация

В большой фармакологической группе ингибиторов ангиотензин превращающего фермента есть несколько поколений препаратов, созданных в разное время. Каждое новое поколение более безопасно и эффективно, все меньше дает побочных эффектов. Но в каждой категории средств, независимо от даты «рождения», есть лидеры и аутсайдеры, что необходимо учитывать при назначении препаратов пациентам. Все поколения имеют собственную нишу применения, ведут себя лучше или хуже в зависимости от конкретной ситуации.

Первое поколение

Самые первые лекарственные средства с подобным механизмом действия, известные на фармакологическом рынке с конца прошлого столетия. В современной медицинской практике используют три типа на основе сульфгидрильной группы:

• Каптоприл (Капотен, Блокордил, Ангиоприл) – используют в экстренных ситуациях при гипертонических кризах;
• Беназеприл – действует мягче, применим для корректировки гипертонии умеренной степени тяжести, при СН;
• Зофеноприл (Зокардис) – препарат первого поколения с минимальными негативными последствиями, назначается при дебюте патологии.

Особенность препаратов АПФ первого поколения – высокая эффективность при наличии большого количества побочных эффектов. Обязательна точно выверенная дозировка. При неадекватном использовании провоцируют резкую гипотонию, вплоть до коллаптоидного состояния, исключены для самолечения.

иАПФ первого поколения обладают:

• кратковременным действием, быстро окисляются, выводятся из организма;
• максимальной биодоступностью, что способствует мгновенному эффекту при приеме.

Удаляются в основном почками, поэтому при назначении важна функциональная сохранность этого органа.

Второе поколение

Наиболее активно применяются сегодня на всем постсоветском пространстве, отличаются оптимальным сочетанием безопасности и результативности при сохранении множества нежелательных побочных эффектов. Представлены препаратами с карбоксильной группой в основе типа:

• Эналаприла (Вазолаприл, Эналакор, Энам, Рениприл, Ренитек, Энап, Инворил, Корандил, Берлиприл, Багоприл, Миоприл);
• Периндоприл (Перинева, Престариум, Перинпресс, Парнавел, Гиперник, Стопресс, Арентопрес);
• Лизиноприла (Диротон, Ирумед, Диропресс, Литэн, Синоприл, Даприл, Лизигамма, Принивил);
• Рамиприла (Дилапрел, Вазолонг, Пирамил, Корприл, Рамепресс, Хартил, Тритаце, Амприлан).

Особенность – применение препаратов иАПФ в комплексной терапии у возрастных пациентов, поскольку проявляют активность в отношении профилактики тромбообразования, формирования холестериновых бляшек. Используются во всех возрастных категориях для предупреждения развития инфаркта, инсульта. При назначении во время дебюта артериальной гипертензии считаются наиболее эффективными и безопасными из ингибиторов АПФ второго поколения.

• высокая биодоступность, которая уступает препаратам первого поколения, поэтому пик активности в организме наступает спустя полчаса после приема;
• длительность эффекта больше по времени (до 8 часов).

Назначаются пожизненно.

Третье поколение

Отдаленных результатов с достоверными клиническими наблюдениями мало, поэтому говорить о лучшей группе синтезированных средств пока рано. Используют препараты на основе фосфинильной группы для длительного приема, лечения хронической гипертонии: Фозиноприл, Моноприл, Фозинап, Фозикард, Фозинотек, Церонаприл.

Особенность – невозможность назначения в экстренных случаях из-за длительного периода инертности до начала действия, но преимущество выбора по продолжительности эффекта. Доказана мягкость влияния на организм пациента на фоне высокой эффективности и минимальное количество побочных явлений. Минусом является невысокая биодоступность.

Классифицировать ИАПФ можно и по частоте приема препаратов:

• кратковременного действия – Каптоприл и его аналоги: прием дважды/сутки (иногда увеличивают частоту до трех приемов);
• средней длительности – Эналаприл: принимают не более пары раз/день;
• пролонгированные – Лизиноприл: прием одноразовый.

Другой подход к классификации – клинико-фармакологический. Препараты І, ІІІ классов выводятся с мочой, а второго – мочой или калом. Эту информацию врач учитывает при назначении лекарств людям, имеющим заболевания печени или почек: функциональная недостаточность органов может привести к накоплению активных действующих веществ.

Клинико-фармакологическая классификация по L. Opie

В зависимости от химического строения, ингибиторы АПФ делятся на четыре основные группы:

• сульфгидрильная(Каптоприл, Беназеприл);
• карбоксильная(Квинаприл, Лизиноприл, Периндоприл, Рамиприл, Эналаприл);
• фосфатная(Фозиноприл);
• гидроксамовая(Идраприл).

В зависимости от способности растворяться в липидах или воде ингибиторы АПФ фармакокинетически делятся на три класса:

• Класс I — липофильные лекарства: Каптоприл, Алацеприл, Фентиаприл.
• Класс II — липофильные пролекарства.
• Подкласс IIА — препараты, активные метаболиты которых выделяются преимущественно почками: Беназеприл, Квинаприл, Периндоприл, Цилазаприл, Эналаприл.
• Подкласс IIБ — препараты, активным метаболитам которых присущи сразу два пути элиминации — через почки с мочой, а также через печень с желчью и пищеварительный канал с калом: Моэксиприл, Рамиприл, Спираприл, Трандолаприл, Фозиноприл.
• Класс III — гидрофильные лекарства: лизиноприл, либензаприл, церонаприл.

Липофильность — очень важное свойство лечебных средств, характеризует их способность проникать в ткань через липидную мембрану и угнетать активность АПФ непосредственно в органах мишенях (почки, миокард, эндотелий сосудов).

Препараты второго поколения отличаются от первого целым рядом особенностей: большей активностью, меньшей частотой появления нежелательных эффектов и отсутствием в химической структуре сульфгидрильных групп, способствующий автоимунизации.

Каптоприл — препаратом 1-го класса с нефропротекторный действием, однако он короткодействующий (6-8 ч.), Поэтому его назначают 3-4 раза в сутки. Препараты 2-го класса имеют более длительный период полувыведения (18-24 ч.) их назначат 1-2 раза в сутки.

Однако все они являются пролекарством, поступают в организм в неактивном состоянии, нуждаются в метаболической активации в печени. Препараты 3-го класса являются активными метаболитами препаратов 2-го класса, которые действуют в течение 24 часов и обеспечивают мягкий, стабильный антигипертензивный эффект.

Препараты

Препаратов —
6525; Торговых названий —
141; Действующих веществ —
13

Ингибиторов АПФ противопоказание

• Артериальная гипертензия;
• Сердечная недостаточность;
• Почечная патология;
• Перенесшие инфаркт миокарда;
• Высокий коронарный риск;
• Профилактика повторных инсультов.

При лечении артериальной гипертензии предпочтение следует отдать ингибиторам АПФ в таких случаях:

• Сопутствующая сердечная недостаточность;
• Бессимптомное нарушение систолической функции левого желудочка;
• Сопутствующий сахарный диабет;
• Гипертрофия левого желудочка;
• Ишемическая болезнь сердца;
• Атеросклероз сонных артерий;
• Наличие микроальбуминурия;
• Хроническая болезнь почек(гипертензивная или диабетическая нефропатия).

Среди противопоказаний к применению ингибиторов АПФ выделяют абсолютные противопоказания:

• склонность к ангионевротическому отеку;
• периоды беременности и лактации;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
• тяжелая хроническая почечная недостаточность;
• выраженная гиперкалиемия;
• гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией выносящего пути левого желудочка;
• гемодинамически весомый стеноз аортального или митрального клапана;
• констриктивный перикардит;
• хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации;
• порфирия;
• лейкопения;
• тяжелая анемия.

Относительные противопоказания:

• умеренная хроническая почечная недостаточность;
• умеренная гиперкалиемия;
• цирроз печени или хронически активный гепатит;
• хроническое легочное сердце в стадии компенсации;
• тяжелые обструктивные заболевания легких;
• падагрическая почка;
• состояние после трансплантации почки;
• комбинация данного препарата с индометацином, калийзадерживающими диуретиками, фенотиазинами, рифампицином, аллопуринолом и солями лития.

Применение данных лекарств необходимо, прежде всего, людям, имеющим:

• хроническую сердечную недостаточность;
• нарушение работы левого желудочка;
• диабетическую нефропатия;
• пережившим сердечный приступ.

Отсутствие назначения перечисленным категория пациентов связано с плохим прогнозом. Такие показания называют абсолютными.

Назначение иАПФ обосновано, но необязательно при:

• стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), особенно если есть абсолютные показания;
• инфаркте миокарда;
• системном атеросклерозе;
• нарушении работы почек недиабетического происхождения;
• выраженном атеросклеротическом поражении сосудов сердца.

Инфаркт миокарда

Назначение ингибиторов АПФ больным, пережившим сердечный приступ, позволяет существенно сократить уровень летальности (1). Доказано, что особо важны препараты при наличии у пациента нарушений работы левого желудочка, явной/скрытой сердечной недостаточности.

Большинство людей начинают принимать блокаторы АФП с 3-10 дня. Это позволяет предупредить резкое падение артериального давления, развитие осложнений. Более раннее назначение обосновано у больных с крупноочаговым инфарктом передней стенки, рецидивом сердечного приступа.

Минимальная продолжительность курса лечения – 6 месяцев.

Ингибиторы АПФ — одна из 5 групп препаратов первой линии для борьбы с гипертензией. Это значит, что они подходят подавляющему количеству больных, рекомендуются к приему при данном диагнозе в первую очередь. Лекарства назначают пациентам, имеющим абсолютные показания.

Обычно препараты принимают вместе с гипотензивными средствами других групп. Наиболее действенные комбинации – иАПФ тиазидные/тиазидоподобные диуретики/антагонисты кальция. Изолированное лечение применяется редко из-за низкой эффективности: добиться стойкого снижения АД удается только 50% пациентам. При сочетании гипертонии и гиперхолестеринемии пациентам назначают комплексные лекарства, которые кроме гипотензивных компонентов содержат статины.

Список лучших комбинированных препаратов

Артериальное давление на фоне приема препаратов снижается не сразу. Максимального результата достигают за 2-4 недели. Существует 2 варианта реакции организма пациента на прием таблеток, зависящих от активности ренина.

Сахарный диабет

Больные сахарным диабетом находятся в группе риска развития диабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности. Применение ингибиторов АПФ позволяет его сократить. При высоком уровне креатинина (более 300 мкмоль/л) их рекомендуют комбинировать с петлевыми диуретиками, антагонистами кальция. Это помогает предотвратить развитие нежелательных реакций.

Лекарства данной группы назначаются даже людям, имеющим нормальное артериальное давление, если у них есть признаки поражения почек – выделение с мочой альбуминов (альбуминурия).

На начальной стадии назначения гипотензивных лекарств необходимо более тщательно контролировать концентрацию сахара крови. Это требование объясняется влиянием ингибиторов АПФ на механизм усвоения глюкозы. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину, что способствует усвоению сахара. Это может спровоцировать гипогликемию (низкий уровень глюкозы).

Существует две группы предостережений к назначению:

• абсолютные – состояния несовместимые с применением препаратов;
• относительные – использование таблеток нежелательно, но возможно, если потенциальная польза превосходит возможный вред.

Полный список противопоказаний к приему препаратов

Нежелательно принимать ингибиторы АПФ людям, получающим иммунодепрессанты, препараты, подавляющие деление клеток. Совместный прием этих лекарств опасен выраженным уменьшением количества лейкоцитов. Примеры нежелательных комбинаций – аллопуринол, фенотиазин, рифампицин.

Основные преимущества

Главные достоинства иАПФ (4):

• хорошая переносимость;
• минимум побочных реакций, противопоказаний;
• подходят больным сахарным диабетом, заболеваниями почек, лицам пожилого возраста;
• не влияют на сердечный ритм;
• большое количество полезных вспомогательных эффектов;
• при длительном употреблении снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений, увеличивают продолжительность жизни;
• не нарушают эрекцию;
• не ухудшают переносимость физической нагрузки;
• способствуют улучшению когнитивных функций у пожилых пациентов;
• относительно низкая стоимость.

Возможные побочные эффекты

• сухой кашель;
• головная боль, головокружение и общая слабость;
• артериальная гипотензия;
• инфекции верхних дыхательных путей;
• повышение концентрации калия в крови;
• повышение содержания креатинина в крови;
• протеинурия;
• токсическое и имунопатологическое действие на почки;
• аллергические реакции;
• нейтропения, анемия и тромбоцитопения;
• изменение в органах пищеварения(проявляющиеся искажением вкуса, тошнотой, рвотой, афтозными высыпаниями на слизистой оболочке рта, нарушениями функции печени);
• парадоксальное повышение артериального давления при одностороннем стенозе почечной артерии.

Ингибиторам АПФ свойственен эффект «первой дозы» — избыточное снижение артериального давления, с угрозой впадения в коллапс, возникновением головокружения, возможностью обморока в первые 2-4 часа после приема полной дозы препарата. Это особенно опасно для больных ИБС и дисциркуляторной церебральной недостаточностью.

Большинством людей препараты переносятся хорошо, чем отчасти объясняется их широкое использование в медицинской практике. Наиболее чувствительны к побочным эффектам – представители негроидной, монголоидной расы.

Самое распространенное нежелательное последствие приема ингибиторов АПФ – сухой приступообразный кашель. От него страдает 5-20% больных (2). Неприятный симптом обычно возникает в срок от недели до полугода, чаще у женщин, пациентов с почечной недостаточностью и не зависит от дозы. Появление кашля объясняют накоплением тканями верхних дыхательных путей брадикинина, простагландинов или вещества Р.

Другие возможные негативные реакции, характерные для всех иАПФ:

• понижение давления (гипотония);
• снижение плазменной концентрации калия (гипокалиемия);
• нарушение работы почек;
• извращенность вкуса.

Содержанием сульфгидрильной группы таблетки каптоприла обязаны дополнительным списком побочных действий (3):

• кожная сыпь;
• появление белка в моче (протеинурия);
• пониженное содержание нейтрофилов (нейтропения).

Наиболее опасный негативный эффект – отек Квинке. Он развивается у 0,1-0,2% больных. Слизистая носа, рта, глотки, гортани отекает, человек начинает задыхаться. Подобная негативная реакция, как и кашель, связана с накоплением брадикинина.

Какой ингибитор АПФ лучше?

Среди ингибиторов АПФ наиболее лучшими качествами обладает препарат Престариум. Данный препарат в дозе 4-8 мг при приеме 1 раз в сутки обеспечивает эффективное дозозависимое снижение артериального давления уже с первых недель лечения. Престариум стабильно контролирует артериальное давление на протяжении суток при однократном приеме.

Среди всех ингибиторов АПФ Престариум имеет самый высокий коэффициент Т/P(соотношение конечной эффективности препарата к максимальной), что подтверждено FDA(Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) И Консенсусом Европейского Общества кардиологов. Благодаря этому, Престариум обеспечивает истинный контроль артериального давления на протяжении 24-часов и надежно защищает от подъема АД в наиболее «опасное» утреннее время, когда риск таких осложнений как инфаркт или инсульт особенно высок.

По соотношению «Цена — Качество» следует отметить препарат Берлиприл как один из высококачественных генериков при лечении ингибиторами АПФ.

Литература

1. И. Кузнецов, Н.B. Стуров. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике, 2010
2. А. Г. Гилман. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману, 2006
3. Орлов B.А., Гиляревский С.Р., Урусбиева Д.М., Даурбекова Л.B. Влияние побочных эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на тактику лечения сердечно-сосудистых заболеваний, 2005
4. Ю.А.Карпов. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии, 2002

Ирина Костылева

Высшее медицинское образование. Кировская государственная медицинская академия (КГМА). Участковый терапевт.

Подробнее об авторе